CCR8——肿瘤免疫领域的一颗新星

发布日期：2021-07-21 15:06:15 浏览量：1032

unknown unknown 发布日期：2021-07-21 15:06:15

1032

今年5月份，BMS就CCR8靶向性单克隆抗体BMS-986340启动了一项新的1/2期临床，评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。

而就在去年的9月1日，吉利德宣布从Jounce Therapeutics公司获得CCR8靶向性抗体JTX-1811的合作开发权。目前，该项目已经获得了FDA的临床试验许可。

一时间，CCR8这个曾长时间几乎无人问津的靶点走到了抗肿瘤新药研发的前沿。

CCR8是趋化因子受体亚家族的成员，属于GPCR类蛋白。过往的研究显示，该蛋白主要在单核细胞、Th2细胞和Treg细胞上有表达。诸多基础研究也证明了CCR8在单核细胞来源的树突状细胞的淋巴结迁移、Th2细胞介导的二型炎症等生物学过程中的必要性。

而CCR8真正开始为工业界所重视，则在于它在Treg上的特异性表达。2016年《Immunity》上的一篇文章中，研究人员详细比对了乳腺癌患者的肿瘤组织、正常组织以及外周血中的Treg的RNA-seq数据，发现肿瘤部位的Treg有CCR8高表达的现象。而后，在多种癌症类型的患者中，研究者们都发现了肿瘤部位的Treg上的CCR8特异性高表达，而CCR4、CTLA4和CD25这些经典的Treg相关靶点的表达并没有显现出明显的差异。这些数据暗示，CCR8是肿瘤部位的Treg细胞的非常好的生物标志物，是极具潜力的肿瘤免疫靶点。开发CCR8靶向性的单克隆抗体药物则有望特异性地抑制肿瘤部位的Treg的功能，有助于癌症治疗。

另外，人们发现了一个有意思的现象，即：CCR8的存在与否并不影响Treg的迁移能力以及在肿瘤微环境中的功能。例如，2020年《Immunology》杂志上的一篇文献里的研究就显示，系统性地敲除CCR8并没有影响Treg细胞在小鼠肿瘤和脾脏中的数量及比例，也没有影响MC38移植瘤的生长状况。

这一发现给了我们一个极为重要的提示：CCR8对于肿瘤微环境中的Treg而言更多的只是一个纯粹的生物标志物，而不是影响其功能的重要因素。2021年《Cancer Research》上发表的一项研究进一步证明了这一点：当CCR8靶向性抗体的Fc区域为强ADCC特点时，MC38移植瘤的生长能够被有效抑制；而当使用Fab区域相同、Fc区域为弱ADCC特点的抗体时，肿瘤的抑制则不明显。

因此，可以想到，若要针对CCR8开发治疗性抗体用于癌症治疗，抗体的作用机理不应该是单纯的功能阻断，而是Fc区域介导的细胞杀伤功能以及一些其他可行的机制。

截止目前，笔者能够查到信息的CCR8靶向性抗体项目有6个，其中只有BMS和吉利德两家的项目已经进入临床或即将开展临床研究。公开信息显示，这两个分子都是去岩藻糖基化以增强ADCC，与上述的机理相符。

相信在未来，如果BMS-986340 、JTX-1811等项目有不错的初步临床数据，还会有更多的企业在这个靶点上有所布局。不过，行业的趋势，真正意义上的工业界的“创新”，告诉我们，要做差异化的开发。普米斯生物于2018年公开的专利信息显示，该公司除了开发CCR8靶向性单克隆抗体之外，还开发了CTLA-4/CCR8双靶点的双特异性抗体。这便是一个创新的尝试。

来源：生物制药小编

肿瘤

抗体

CCR8

Treg

上一篇 : “十四五”我国生物医药产业七大发展趋势浅析

下一篇 : 温州医科大学慈溪生物医药研究院章程公示

扫一扫在手机上阅读

看了又看

温州医科大学慈溪生物医药研究院关于科研易耗品采购管理单位统一备案通知

瓯江实验室揭牌！五大集群学术带头人齐亮相

2022软科中国大学排名发布，温州医科大学在医药类大学中位列第八！

慈溪市科协代表团座谈会在我校召开