研究生培养基地(宁波)
慈溪生物医药研究院

CCR8——肿瘤免疫领域的一颗新星

发布日期:2021-07-21 15:06:15   浏览量 :880
unknown unknown 发布日期:2021-07-21 15:06:15  
880
       今年5月份,BMS就CCR8靶向性单克隆抗体BMS-986340启动了一项新的1/2期临床,评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。
图片
       而就在去年的9月1日,吉利德宣布从Jounce Therapeutics公司获得CCR8靶向性抗体JTX-1811的合作开发权。目前,该项目已经获得了FDA的临床试验许可。
图片
       一时间,CCR8这个曾长时间几乎无人问津的靶点走到了抗肿瘤新药研发的前沿。
       CCR8是趋化因子受体亚家族的成员,属于GPCR类蛋白。过往的研究显示,该蛋白主要在单核细胞、Th2细胞和Treg细胞上有表达。诸多基础研究也证明了CCR8在单核细胞来源的树突状细胞的淋巴结迁移、Th2细胞介导的二型炎症等生物学过程中的必要性。
图片
       而CCR8真正开始为工业界所重视,则在于它在Treg上的特异性表达。2016年《Immunity》上的一篇文章中,研究人员详细比对了乳腺癌患者的肿瘤组织、正常组织以及外周血中的Treg的RNA-seq数据,发现肿瘤部位的Treg有CCR8高表达的现象。而后,在多种癌症类型的患者中,研究者们都发现了肿瘤部位的Treg上的CCR8特异性高表达,而CCR4、CTLA4和CD25这些经典的Treg相关靶点的表达并没有显现出明显的差异。这些数据暗示,CCR8是肿瘤部位的Treg细胞的非常好的生物标志物,是极具潜力的肿瘤免疫靶点。开发CCR8靶向性的单克隆抗体药物则有望特异性地抑制肿瘤部位的Treg的功能,有助于癌症治疗。
图片
       另外,人们发现了一个有意思的现象,即:CCR8的存在与否并不影响Treg的迁移能力以及在肿瘤微环境中的功能。例如,2020年《Immunology》杂志上的一篇文献里的研究就显示,系统性地敲除CCR8并没有影响Treg细胞在小鼠肿瘤和脾脏中的数量及比例,也没有影响MC38移植瘤的生长状况。
图片
       这一发现给了我们一个极为重要的提示:CCR8对于肿瘤微环境中的Treg而言更多的只是一个纯粹的生物标志物,而不是影响其功能的重要因素。2021年《Cancer Research》上发表的一项研究进一步证明了这一点:当CCR8靶向性抗体的Fc区域为强ADCC特点时,MC38移植瘤的生长能够被有效抑制;而当使用Fab区域相同、Fc区域为弱ADCC特点的抗体时,肿瘤的抑制则不明显。
图片
       因此,可以想到,若要针对CCR8开发治疗性抗体用于癌症治疗,抗体的作用机理不应该是单纯的功能阻断,而是Fc区域介导的细胞杀伤功能以及一些其他可行的机制。
       截止目前,笔者能够查到信息的CCR8靶向性抗体项目有6个,其中只有BMS和吉利德两家的项目已经进入临床或即将开展临床研究。公开信息显示,这两个分子都是去岩藻糖基化以增强ADCC,与上述的机理相符。
图片
       相信在未来,如果BMS-986340 、JTX-1811等项目有不错的初步临床数据,还会有更多的企业在这个靶点上有所布局。不过,行业的趋势,真正意义上的工业界的“创新”,告诉我们,要做差异化的开发。普米斯生物于2018年公开的专利信息显示,该公司除了开发CCR8靶向性单克隆抗体之外,还开发了CTLA-4/CCR8双靶点的双特异性抗体。这便是一个创新的尝试。


来源:生物制药小编

肿瘤
抗体
CCR8
Treg
免责声明:本站部分资讯来源于网络,如有侵权请及时联系客服,我们将尽快处理 Copyright©2020 | 版权所有:温州医科大学研究生院(宁波)/慈溪生物医药研究院
地址:浙江省宁波市慈溪市北二环东路508号 电话:0574-63801999 邮箱:cxbiomedins@126.com
系统异常
管理网站 举报反馈 网站统计
http://www.cxbiomedins.cn/