CBT期刊 |在脊髓受损后sestrin2表达升高并通过激活自噬功能使内质网应激减弱最终促进功能恢复

发布日期:2020-08-19 12:38:26   来源 : unknown    作者 :unknown    浏览量 :53
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      外伤性脊髓损伤(SCI)是一种十分严重的中枢神经系统疾病,每年在世界范围内都会导致许多患者感觉缺失和残疾。SCI在生理学进展方面的特征表现为一系列继发的分子事件,包括炎症反应,线粒体功能障碍,氧化应激和轴突脱髓鞘。轴突脱髓鞘可以在最初机械性损伤的基础上导致进一步的神经元死亡和神经元受损。目前在临床上还没有十分令人满意的SCI治疗方案。有研究表明针对如上继发分子反应的靶向治疗是正确的治疗策略,在绝大多数动物试验中可以促进脊髓功能的恢复。

        2020年8月1日,Cell Biology and Toxicology杂志在线发表了浙江温州 Jian Xiao 教授团队的最新成果 “Elevating sestrin2 attenuates endoplasmic reticulum stress and improves functional recovery through autophagy activation after spinal cord injury”[6] 。

        SCI是一种可以导致感觉和运动功能障碍的严重神经系统损伤。Sestrin2又名低氧诱发的第95号基因。越来越多的研究表明sestrin2是细胞在应激条件下维持细胞稳态的关键因子。但是神经元中的sestrin2在内质网(ER)应激中的作用及其相关机制至今还不清楚。在本项研究中作者及其团队对SCI后sestrin2在ER应激中的作用及其相关机制进行了深入的探讨。

        作者及其团队发现sestrin2升高是神经元对衣霉素(TM)诱发的化学性ER应激或创伤过程中的一种保护机制。而PERK抑制剂或ATF4敲除可以减少ER应激中sestrin2的表达。此外,作者及其团队还发现在SCI发生后sestrin2过表达可以限制ER应激,促进神经元的存活和功能恢复,在这个过程中伴随有sestrin2介导的自噬激活和自噬流的恢复。不仅如此,进一步研究发现sestrin2是通过AMPK-mTOR信号通路激活自噬过程。因此抑制AMPK可以终止sestrin2对自噬的激活,而阻断自噬流可以抵消sestrin2对ER应激的限制作用和对神经元死亡的保护作用。   

 

            

        总之,本项研究表明在创伤性SCI和药物诱导的ER应激反应中sestrin2是一种可调节因子,sestrin2表达水平改变是一种适应性反应,主要通过PERK-ATF4信号通路。Sestrin2可以在SCI后通过AMPK-mTOR信号通路激活自噬功能、恢复自噬流,从而减弱ER应激,最终促进神经元功能的恢复和存活。Sestrin2对神经元有保护作用,上调sestrin2是神经元对抗ER应激的有效方法。Sestrin2是SCI靶向治疗的潜在靶点。

References

1. Araki K, Nagata K. Protein folding and quality control in the ER. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011;3(11):a007526. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a007526.

2. Badhiwala JH, Wilson JR, Fehlings MG. Global burden of traumatic brain and spinal cord injury. Lancet Neurol.

2019;18(1):24–5. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30444-7.

3. Basso DM, Fisher LC, Anderson AJ, Jakeman LB, McTigue DM, Popovich PG. Basso mouse scale for locomotion detects differences in recovery after spinal cord injury in five common mouse strains. J Neurotrauma. 2006;23(5):635–59. https://doi.org/10.1089/neu.2006.23.635.

4. Borgese N, Francolini M, Snapp E. Endoplasmic reticulum architecture: structures in flux. Curr Opin Cell Biol. 2006;18(4):358–64. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2006.06.008.

5. Budanov AV, Shoshani T, Faerman A, Zelin E, Kamer I, Kalinski H, et al. Identification of a novel stress-responsive gene Hi95 involved in regulation of cell viability. Oncogene. 2002;21(39):6017–31. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1205877.

6. Li, Y., Zhang, J., Zhou, K. et al. Elevating sestrin2 attenuates endoplasmic reticulum stress and improves functional recovery through autophagy activation after spinal cord injury. Cell Biol Toxicol (2020). https://doi.org/10.1007/s10565-020-09550-4.

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